Ассоциация полигенного показателя и участия холинергических и глутаматергических путей с ответом на лечение литием у пациентов с биполярным расстройством

Молекулярная психиатрия (2023 г.) Цитировать эту статью

912 Доступов

7 Альтметрика

Подробности о метриках

Литий считается средством первой линии лечения биполярного расстройства (БАР), тяжелого и инвалидизирующего психического расстройства, от которого страдает около 1% населения во всем мире. Тем не менее, литий не всегда эффективен: только у 30% пациентов наблюдается положительный ответ на лечение. Чтобы обеспечить персонализированные варианты лечения пациентов с биполярным расстройством, важно идентифицировать прогностические биомаркеры, такие как полигенные показатели. В этом исследовании мы разработали полигенную шкалу ответа на лечение литием (Li+PGS) у пациентов с BD. Чтобы получить дальнейшее представление о возможном молекулярном механизме действия лития, мы провели полногеномный анализ на основе генов. Используя моделирование полигенных показателей и методы, включающие байесовскую регрессию и априорные методы непрерывного сжатия, Li+PGS был разработан в когорте Международного консорциума генетики лития (ConLi+Gen: N = 2367) и воспроизведен в объединенном PsyCourse (N = 89) и BipoLife. (N = 102) исследования. Связи между Li+PGS и ответом на лечение литием, определенные по непрерывной шкале ALDA, и категориальный результат (хороший ответ против плохого ответа) были проверены с использованием регрессионных моделей, каждая из которых скорректирована с учетом ковариат: возраста, пола и первых четырех генетических переменных. основные компоненты. Статистическую значимость определяли при P <0,05. Li+PGS был положительно связан с ответом на лечение литием в когорте ConLi+Gen как в категориальном (P = 9,8 × 10-12, R2 = 1,9%), так и в непрерывном (P = 6,4 × 10-9, R2 = 2,6%) ) результаты. По сравнению с пациентами с биполярным расстройством в 1-м дециле распределения риска у лиц из 10-го дециля были в 3,47 раза (95% ДИ: 2,22–5,47) более высокие шансы положительного ответа на литий. Результаты были воспроизведены в независимых когортах для категориального результата лечения (P = 3,9 × 10-4, R2 = 0,9%), но не для непрерывного результата (P = 0,13). Генный анализ выявил 36 генов-кандидатов, которые участвуют в биологических путях, контролируемых глутаматом и ацетилхолином. Li+PGS может быть полезен при разработке стратегий фармакогеномного тестирования, позволяя классифицировать пациентов с биполярным расстройством в соответствии с их реакцией на лечение.

Биполярное расстройство (БР) — тяжелое и часто инвалидизирующее психическое расстройство, которым страдает более 1% населения во всем мире и которое характеризуется повторяющимися эпизодами депрессии и мании [1]. На долю BD в 2017 г. пришлось 9,3 миллиона лет жизни с поправкой на инвалидность (DALY) и накладывает значительное социальное и экономическое бремя на общество и системы здравоохранения [2, 3]. BD связано со значительной коморбидностью соматического и психиатрического характера [1] и повышенным риском суицида [4].

С момента открытия в 1949 году свойства лития стабилизировать настроение [5] он широко использовался в качестве терапии первой линии для пациентов с БАР [6, 7]. Литий эффективен при лечении острых эпизодов заболевания и снижает риск будущих рецидивов мании и депрессии [8]. Также было показано, что он снижает риск самоубийства [9]. Несмотря на эти преимущества, эффективность лития сильно варьирует: около 30% пролеченных пациентов демонстрируют положительный ответ, тогда как более 30% из них вообще не имеют клинического ответа [8, 10]. До сих пор причины и предикторы такой неоднородности ответа на лечение недостаточно изучены.

Считается, что генетические факторы способствуют, по крайней мере частично, большим межиндивидуальным различиям в реакции на литий [10,11,12,13,14,15]. На данный момент лишь несколько генетических исследований выявили специфические однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) и гены-кандидаты, связанные с реакцией пациентов на литий или побочные эффекты, связанные с лечением [10, 11, 13,14,15,16]. Каждый из них, используя подход полногеномного исследования ассоциаций (GWAS), Тайваньский биполярный консорциум обнаружил SNP в интронах GADL1, связанных с реакцией на лечение литием [17], тогда как Международный консорциум по генетике лития (ConLi+Gen) идентифицировал локус на хромосоме. 21 [10], а последующий анализ выявил дополнительные варианты в области человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) [14, 16]. Анализ экспрессии генов данных ConLi+Gen также показал сверхэкспрессию генов, участвующих в функционировании митохондрий у пациентов, реагирующих на литий, что подчеркивает цепь переноса электронов как потенциальную мишень лития [18].